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【医疗】内分泌科医疗诊疗规范——第十一章 单纯性甲状腺肿
作者:王泓 日期:2014-06-18
甲状腺肿是指甲状腺增大至正常大小2倍或以上者。单纯性甲状腺肿又称非毒性甲状腺肿，是指甲状腺弥漫性肿大而甲状腺功能功能正常，不伴有甲状腺功能亢进或减退，也非肿瘤或炎性所致，地方性甲状腺肿不包括在内。主要由环境、遗传及先天缺陷引起。腺体在逐渐代偿和增生过程中发展，产生一个或数个结节，为结节性甲状腺肿。女性发病明显多于男性。常发生于青春期、妊娠期、哺乳期和更年期。年轻患者弥漫性甲状腺肿多见，随年龄增加结节性甲状腺肿逐渐增加。
【病因和发病机制】
单纯性甲状腺肿根据流行情况，分为地方性甲状腺肿和散发甲状腺肿两种。地方甲状腺肿是由于地理环境缺碘而呈群体发病；散发甲状腺肿可因遗传缺陷、自身免疫或食物因素引起，但很多散发甲状腺肿并未发现明确原因。因此，引起甲状腺肿发病的相关因素很多。
1.缺碘与高碘摄入
缺碘是引起地方性甲状腺肿的主要原因。碘是甲状腺合成的原料，正常成人每日需合成甲状腺素100μg，每日最低需碘量为65μg，理想碘的摄入量为每日150μg。如果每日摄碘量长期低于50μg，就可发生甲状腺肿。缺碘引起甲状腺激素相对不足，通过促甲状腺激素（TSH）分泌增加，刺激甲状腺激素肿大，使甲状腺激素增生肿大，甲状腺激分泌素代偿性增加，因此，临床表现不伴有明显甲状腺功能异常。也有研究认为甲状腺肿与硒缺乏也有关系。缺碘引起的地方性甲状腺肿与存在针对甲状腺的自身免疫也可能有关。
高碘也可引起甲状腺肿。其机制可能是因为摄入过多的碘，占用过氧化物酶的功能基因，由于Wolff-Chaikoff效应，使甲状腺激素合成和释放减少，导致血液中甲状腺激素浓度降低，引起甲状腺代偿性增大，多为弥漫性轻中度肿大。
2.致甲状腺肿物质
常见导致甲状腺肿食物有卷心菜、木薯及含氟过多的饮水。致甲状腺肿药物如硫脲类、硫氰酸盐类、磺胺类、锂盐、钻盐、高氯酸盐等。这些物质抑制碘离子的聚集、碘的有机化和酪氨酸碘化。从而抑制甲状腺激素的合成。孕期母亲服用抗甲状腺药物经胎盘抑制胎儿甲状腺激素的合成，致新生儿散发甲状腺肿。由于甲状腺激素通过胎盘很少，此时母亲服甲状腺素不能预防新生儿甲状腺肿，母亲服锂剂和胺碘酮也会导致新生儿甲状腺肿。
3.酶缺陷
如缺乏过氧化物酶，致甲状腺不能正常利用碘而影响甲状腺激素从甲状腺球蛋白解离发生障碍，甲状腺激素合成不足，引起甲状腺代偿性肿大。
4.遗传因素
双胎患病一致性说明遗传与发病有关。
5.甲状腺球蛋白基因突变
甲状腺球蛋白基因突变可致甲状腺肿。
6.甲状腺激素受体缺陷
甲状腺激素受体对甲状腺激素不敏感，出现甲状腺激素相对不足，甲状腺激素为适应更多激素需要而代偿肿大。
7.Na/l同向转运蛋白基因突变
Na/l同向转运蛋白（NIS）基因突变，甲状腺聚碘功能障碍，也有研究发现NIS表达不增加。
8.其他
甲状腺细胞凋亡减少在结节形成中起作用。甲状腺生长免疫球蛋白（TGls）阳性，说明自身免疫与非毒性甲状腺肿发生有关。患者及其家属中常有其他自身免疫异常。这种甲状腺刺激免疫球蛋白（hTSI）与TSH相似可刺激甲状腺生长，但与TSH不同，无甲状腺腺苷环化酶刺激作用，不引起甲状腺功能亢进。但患者血中针对甲状腺细胞膜抗原的辅助性T淋巴细胞研究为阴性。
胰岛素样生长因子（IGF-1）、表皮生长因子（EGF）和IGF结合蛋白具有致甲状腺肿作用。
半乳糖抗体（anti-Gal）是一种多克隆抗体，其与α-半乳糖抗原决定簇特异性结合与甲状腺增生有关，抗半乳糖抗体滴度与甲状腺肿程度相关。
总之，多种原因，在不同环节阻碍甲状腺激素合成、分泌或利用。机体代偿性增加促甲状腺激素的分泌，促使甲状腺滤泡上皮细胞增生，甲状腺合成激素功能增强，包括甲状腺摄碘功能增加，酪氨酸碘化和碘化酪氨酸偶联以及甲状腺球蛋白（Tg）合成代偿增加，使血中甲状腺激素维持正常水平，患者表现为甲状腺肿大。当甲状腺激素需要量增加，如生长、发育、妊娠、哺乳以及寒冷时，碘的需求相对增加，更促使甲状腺肿大的发生和发展。因此，单纯甲状腺肿和甲状腺功能减退的甲状腺肿只是甲状腺功能受损的程度不同，或是由于单纯甲状腺功能变化极轻，或是由于目前的检测方法尚不能敏感到足以发现这些功能的微小变化以及由于检测时甲状腺已经肿大，使激素分泌代偿性增加，使血中促甲状腺激素恢复正常。
【病理变化】
早期甲状腺组织均匀弥漫性肿大，左右对称，无结节，不与周围组织粘连，不累积淋巴结。甲状腺重量多数在40~50g，重者可达100g。滤泡上皮细胞增生肥大，呈柱状，并向滤泡腔内突出。可有增生的小滤泡或增生的细胞团，形成早期增生性结节。滤泡间血管增多，管腔扩张充血。
超微结构显示粗面内质网扩张，线粒体数目增多，核糖体、溶酶体和微绒毛增多，说明细胞分泌功能增强。因缺碘合成甲状腺原氨酸增多且多存在于滤泡中，因而滤泡内聚集大量胶质，形成胶性甲状腺肿。随着病情发展，滤泡不断发生增生和复旧。
甲状腺肿大自然演变过程的晚期形成结节性甲状腺肿，开始可能只有一个结节，以后为多发性结节，称（非毒性）结节性甲状腺肿。由于反复增生与缓解复旧，形成越来越多的结节。有报道称，有甲状腺肿达1kg以上者。结节性甲状腺肿又称腺瘤样甲状腺肿。甲状腺切面呈结节样，包括合成较多甲状腺球蛋白的胶质潴留性结节以及腺瘤样增生性结节。也有不能合成甲状腺球蛋白的小滤泡结构。后期部分腺体继发坏死、出血、囊性变或纤维化，以及钙化或骨化。囊性结节含胶体和棕色液体，坏死出血，纤维样变，较大结节压迫周围组织，部分纤维化形成不完整的纤维包膜。后期尚可见功能自主的区域或结节。
【诊断标准】
1.监床表现
（1）起病隐袭，缓慢进展。
（2）甲状腺肿正常成人甲状腺重为15~25g，左右两叶长约5cm，最大横径和前后径分别为3cm和2cm，峡部横径和上下径约1.25cm。甲状腺重量超过35g时，望诊能见甲状腺。
甲状腺均匀弥漫肿大，左右两叶对称，甲状腺表面光滑，质地柔软，无压痛，与周围组织不粘连，不累及周围淋巴结。应用甲状腺激素使TSH抑制，可使肿大甲状腺缩小。
（非毒性）结节性甲状腺肿患者有长期单纯性甲状腺肿的病史，有早期甲状腺弥漫肿大，缓慢进展，数年后肿大加剧，并形成结节。多数患者早期无明显不适，甲状腺触诊呈结节状肿大，甲状腺肿大程度不一，多不对称。早期可能只有一个结节，多数为多发性，大小不等，结节质软或硬，光滑、无触痛。
少数有临近组织如气管、食管、喉返神经、静脉等压迫症状。位于胸骨后甲状腺可引起上腔静脉压迫综合征。
地方性甲状腺肿多发生在离海较远、地势较高山区。任何年龄均可发病。早期甲状腺呈弥漫肿，数年时间肿大更加显著，形成单纯结节性甲状腺肿。散发性甲状腺肿是指发生于个别人或个别家族的单纯性甲状腺肿。不呈流行性。可发生在非缺碘地区或高碘沿海地区。常在体检时发现，女性多见。青春期、妊娠期、哺乳期及绝经期发病或病情加重。妊娠时甲状腺激素结合球蛋白（TBG）增加，需要更大量甲状腺激素以维持外周游离激素水平，胎儿也需要经胎盘从母体吸取一定量碘维持其甲状腺功能，这些均刺激母亲甲状腺增生。少数患者在精神紧张或月经期有一过性加重的表现。
2.检查 （1）血清T3、T4、rT3水平正常。可合并甲状腺受到刺激的特征，即T3/T4比值增高；T3生物活性明显高于T4，T3代偿性合成增多，TSH的变化与T4负相关。一些单纯甲状腺肿患者的TSH处于正常上限，可能反映甲状腺功能已经处于亚临床甲减。
（2）抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）和抗甲状腺微粒体抗体（TPO-Ab）阴性或低度阳性。
（3）缺碘时甲状腺细胞转换率升高，Tg入血，血Tg20μg/L可能反映摄碘不足。
（4）甲状腺131I摄取率正常或偏高，但与甲状腺功能亢进不同，无高峰前移。T3抑制试验正常。
（5）甲状腺B超检查可明确甲状腺形态、大小及结构。是否合并结节以及结节的大小、数量，是否有出血、钙化和囊性变以及血流信号。
（6）甲状腺核素扫描可了解甲状腺结节的功能状态、诊断胸骨后甲状腺。早期放射性核素均匀，晚期放射性分布不均匀。
（7）CT或MRI可了解甲状腺位置，明确其与临近组织的关系；了解胸骨后甲状腺与颈部甲状腺的延续情况。
（8）细针吸细胞学检查有助于明确诊断。
3.鉴别诊断
甲状腺肿鉴别应从结构和功能两方面考虑。由于单纯甲状腺肿的异质性，常需要与各种原因引起的甲状腺肿大和功能异常鉴别。
（1）慢性淋巴细胞性甲状腺炎 与自身免疫及遗传有关，多见于中年女性。甲状腺双侧弥漫肿大，质地韧如橡皮，触诊表面不均匀，可有分叶或结节，不与周围组织粘连。疾病发展过程中可有一过性甲状腺功能亢进，晚期部分患者发生甲状腺功能低下、黏液水肿。甲状腺自身抗体强阳性，甲状腺功能正常、亢进或低下。免疫球蛋白常升高，血清中含有多种自身抗体。甲状腺穿刺细胞学检查可见大量淋巴细胞和嗜酸性滤泡细胞，可有不同程度纤维组织浸润。
（2）亚急性甲状腺炎和无痛性甲状腺炎不仅有甲状腺肿，且有红细胞沉降率增快、发热、血白细胞增多等炎性指标增高表现，甲状腺功能测定，早期可表现为T3、T4增高，TSH降低。甲状腺细胞学检查可明确诊断。
（3）未分化癌多见于老年男性。结节质硬，表面不光滑，边界不清，迅速增大，局部疼痛，浸润周围组织，甲状腺固定。有呼吸和吞咽困难、声音嘶哑等，淋巴结转移，也可血行转移到肺、骨骼等。恶性程度高。
（4）其他还需与淋巴肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤等鉴别。甲状腺肿也有因淀粉样变及肉芽肿引起。
【治疗原则】
（1）治疗方案取决于该病的病因和发展阶段。
（2）青春期轻度单纯甲状腺肿并非生理性，但可以不给予药物治疗，多食含碘丰富食物。
（3）较年轻的单纯甲状腺肿患者，为减轻甲状腺肿，应给予甲状腺激素抑制TSH分泌而又不引起甲亢。小剂量开始，逐渐加量，疗程一般为3~6个月，可使甲状腺肿变小，或小的新生成结节消失。但多数结节很难消退。
（4）单纯甲状腺肿发展到晚期及有结节者，甲状腺激素治疗效果较差。
（5）单纯多结节性甲状腺肿患者，不宜使用含碘药物。避免诱发自主性结节发生明显的功能亢进。
（6）甲状腺肿过大，妨碍工作和生活；甲状腺肿有明显压迫症状，而药物治疗无疗效者；甲状腺肿组织发展有多结节，且有功能变化或伴甲亢或有癌变可能者；有美容要求者，均应手术治疗。
（7）对不能耐受手术或手术后复发的多结节性单纯甲状腺肿患者可采用放射性碘治疗。
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