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【医疗】内分泌科医疗诊疗规范——第二十章 嗜铬细胞瘤
作者:王泓 日期:2014-06-18
以往将来源于肾上腺髓质和肾上腺外嗜铬组织的合成和分泌儿茶酚胺类物质的肿瘤统称为嗜铬细胞瘤，尽管二者的临床表现和治疗原则基本相似，但在恶性肿瘤发生风险及遗传学等方面仍存在差异，所以近年来将源自肾上腺髓质的肿瘤定义为嗜铬细胞瘤（PCC），源自肾上腺外的称之为副神经节瘤（PGL）。嗜铬细胞瘤是一种较少见的疾病，患者可因长期血压升高造成严重的心、脑、肾血管损害，或因高血压的突然发作而危及生命；但是如能早期、正确诊断并行手术切除肿瘤，它又是临床可治愈的一种继发性高血压。
【流行病学】
嗜铬细胞瘤是一种较少见的肿瘤，在高血压人群中的发病率不足0.2%。嗜铬细胞瘤的确切患病率尚不清楚，尸检中嗜铬细胞瘤的发生率为1：2000，其漏诊率高，只有不足50%的嗜铬细胞瘤患者在死前被确诊。嗜铬细胞瘤可发生在任何年龄，其发病年龄高峰为20~50岁，男女性别无明显差异。
【诊断标准】
1.临床表现
嗜铬细胞瘤的临床表现多种多样，与分泌的儿茶酚胺的种类、分泌量、分泌方式和肿瘤大小等均有关。
（1）高血压 可表现为阵发性、持续性或在持续性高血压的基础上阵发性加重。其中阵发性高血压为嗜铬细胞瘤的特征性表现，约40%~50%患者表现为阵发性高血压，50%的患者为持续性高血压，另有10%的患者血压正常。通常一般降压药无效，体位变换、压迫腹部、活动、情绪变化或排便可诱发高血压发作。严重高血压发作可发生高血压脑病或心、肾严重并发症而危及生命。
（2）典型三联征典型三联征是嗜铬细胞瘤患者高血压发作时最常见的伴发症状，表现为头痛、心悸、多汗。
①头痛通常为严重性头痛，持续时间不定，具有典型临床症状的患者约有90%出现头痛。
②具有临床症状的患者约有60%~70%出现多汗，其他的症状包括心悸、震颤、面色苍白、呼吸困难、乏力或濒死感。
（3）直立性低血压其原因可能与长期儿茶酚胺水平增高而使血管收缩、血容量减少、肾上腺能受体降调节、自主神经功能受损致反射性外周血管收缩障碍等因素有关。高血压伴直立性低血压则支持嗜铬细胞瘤诊断，而患者接受α受体阻断剂及扩容治疗后，直立性低血压可减轻。
（4）其他少见的临床症状及体征
1）代谢紊乱嗜铬细胞瘤患者常有糖、脂代谢异常，可有糖耐量减退或糖尿病，血中游离脂肪酸浓度升高；患者可有怕热、多汗、体重减轻等代谢增高的症状和体征；部分患者血压急剧上升时可有体温增高并伴白细胞增多。
2）其他系统的症状
①心血管系统：儿茶酚胺心肌病、多种心律失常、心肌缺血或心肌梗死、心功能不全等心血管疾病症状及体征。
②消化系统：恶心、呕吐、腹痛、便秘、肠梗阻、溃疡出血、穿孔、腹膜炎、胆石症等胃肠道症状；如肿瘤位于盆腔，用力排便时可诱发高血压发作。
③泌尿系统：高血压发作时可出现蛋白尿、肾血管受损、肾功能不全。如肿瘤位于膀胱壁，排尿时可诱发高血压发作。
④神经系统：精神紧张、烦躁、焦虑、恐怖或濒死感，有的患者可出现晕厥、抽搐，症状性癫痫发作等神经、精神症状。
⑤内分泌系统：可为多发性内分泌腺瘤病（MEN）Ⅱ型或MEN混合型的组成部分而可表现出相应疾病的临床症状和体征。
⑥腹部肿块：如瘤体内有出血或坏死，则有相应部位疼痛等症状，出血多时可有血压下降。轻按腹部肿块可使血压明显升高。
（5）无症状的嗜铬细胞瘤 由于计算机成像技术的广泛应用，越来越多被诊断嗜铬细胞瘤的患者没有临床症状，是在发现肾上腺意外瘤的过程中被诊断。
（6）家族性嗜铬细胞瘤不同于散发性嗜铬细胞瘤，当嗜铬细胞瘤作为多发性内分泌性腺瘤病Ⅱ型的一部分时，只有一半的患者具有临床症状，约1/3的患者有高血压。在von Hippel-Lindau病相关的嗜铬细胞瘤中，也有约35%的患者没有临床症状，其血压正常，检测的儿茶酚胺亦正常。有SDHB基因突变的家族性嗜铬细胞瘤具有恶性倾向，约34%~70%的患者为恶性嗜铬细胞瘤。
2.何时开始排查嗜铬细胞瘤
具有以下一种或多种表现者需排查嗜铬细胞瘤：
（1）交感神经兴奋症状：心悸、头痛、出汗、震颤或面色苍白。
（2）顽固性高血压。
（3）合并嗜铬细胞瘤的家族性疾病。
（4）具有嗜铬细胞瘤的家族史。
（5）意外发现的肾上腺占位。
（6）在麻醉、手术或血管造影过程中具有升压反应。
（7）发病年龄早的高血压≤20岁。
（8）特发性扩张型心肌病。
3.肿瘤特点
大约95%的肿瘤位于腹部，85%~90%在肾上腺内（嗜铬细胞瘤），约10%～15%的肿瘤位于肾上腺外（副神经节瘤）。约10%为多发性嗜铬细胞瘤。
4.恶性度
在所有儿茶酚胺分泌瘤中有大约10%~20%为恶性，恶性嗜铬细胞瘤同良性肿瘤在组织学和生物化学方面是相同的，恶性嗜铬细胞瘤的诊断主要根据其出现恶性生物学行为（如远处转移）而确立。恶性可能发生于肿瘤切除后20年之久。因此即使嗜铬细胞瘤和副神经瘤在病理检查中被认为是良性，仍需对所有患者进行长期随访以确诊良恶性。
5.诊断方法
（1）定性诊断
1）激素及代谢产物测定
①血、尿儿茶酚胺（CA）水平测定用高效液相色谱电化学检测法进行检测。测定尿或血浆儿茶酚胺水平升高有助于诊断。
②尿3-甲氧基肾上腺素（MN）及3-甲氧基去甲肾上腺素（NMN）排量测定用高效液相色谱电化学检测法进行检测。MN及NMN分别是肾上腺素和去甲肾上腺素的中间代谢产物。尿MN+NMN对嗜铬细胞瘤的诊断敏感性和特异性均较CA高，因而有较大的诊断价值。
③尿香草扁桃酸（VMA）或高香草酸（HVA）排量测定VMA是肾上腺素和去甲肾上腺素的代谢终产物，HVA是多巴胺的最终代谢产物。VMA对嗜铬细胞瘤的诊断敏感性明显低于CA。
以上检查可测24小时尿，或测发作时2~4小时尿，与次日不发作时同样时间和条件下尿中上述激素及代谢产物水平比较，增高3倍以上则可诊断。为避免药物干扰CA及其代谢产物的测定，于收集血、尿标本前应视病情尽可能停用药物：如利血平、溴隐亭、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、甲基多巴、左旋多巴、四环素、红霉素、奎宁、奎尼丁、水合氯醛、氯丙嗪、阿司匹林、对乙酰氨基酚、普萘洛尔、拉贝洛尔、茶碱、乙醇、硝酸甘油、硝普钠等。避免摄取茶、咖啡.可乐、香蕉及抽烟等。
2）药理实验
既往曾使用的药理试验（包括激发试验和抑制试验）因为敏感性和特异性均欠佳，并有潜在的危险性，已趋淘汰。
3）其他检测方法
①嗜铬蛋白A：嗜铬蛋白A在交感神经末梢颗粒中储存和释放，嗜铬细胞瘤患者嗜铬蛋白A水平会增加。嗜铬细胞瘤血清CGA水平升高为非特异性的，在其他一些神经内分泌肿瘤中也可以升高。
②神经肽Y （Neuropeptide Y）：嗜铬细胞瘤患者血浆神经肽Y水平会升高。
（2）定位诊断
①CT扫描：为首选的无创性影像学检查，必要时行增强扫描，为避免诱发高血压发作，应事先用药物治疗或准备好酚妥拉明。
②B型超声波检查：可作为嗜铬细胞瘤的肿瘤初筛定位手段。
③磁共振显像（MRI）：可以区分嗜铬细胞瘤和其他肾上腺占位，在T2加权图像上，同肝组织相比，嗜铬细胞瘤具有高信号，而其他肾上腺肿瘤则是等信号。然而，MRI缺少CT所具有的良好的空间分辨率。
④131I-间碘苄胍（MIBG）闪烁扫描：对肾上腺外、多发或恶性转移性嗜铬细胞瘤病灶的定位有较高的诊断价值，能同时对嗜铬细胞瘤进行定性和定位诊断，对低功能的肿瘤显像较差，可出现假阴性。
⑤奥曲肽显像：70%~80%的嗜铬细胞瘤表达生长抑素受体。奥曲肽是稳定的生长抑素类似物，它对生长抑素受体2、5亚型的亲和力强。临床上用99Tm等核素标记奥曲肽进行生长抑素受体显像以定位嗜铬细胞瘤，奥曲肽显像对恶性/转移性嗜铬细胞瘤的定位诊断率优于131I-MIBG显像。
⑥18F-FDG-PET：对嗜铬细胞瘤诊断的敏感性达70%~88%。
【治疗原则】
嗜铬细胞瘤诊断后即应常规给予α-肾上腺能受体阻断剂进行术前准备，控制血压和临床症状后，行手术切除肿瘤，临床常用的治疗药物有：
1.0【肾上腺能受体阻断剂
（1）酚妥拉明用于高血压的鉴别诊断试验（Regitine试验）、治疗高血压危象发作或在手术中控制血压，但不适于长期治疗。
（2）酚苄明用于手术前准备，初始剂量10mg，每日2次，视血压控制情况逐渐加量，平均剂量0.5~1.0mg/（kg·d），术前至少服药2周以上。服药过程中应监测卧、立位血压和心率的变化。
（3）其他仅肾上腺能受体阻断剂如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔等。
2.B肾上腺能受体阻断剂
（1）普萘洛尔（心得安） 初始剂量10mg，2~3次/日，可逐渐增加剂量以达到控制心率的目的。
（2）阿替洛尔（氨酰心安） 常用剂量25~50mg，2次/日。
（3）美托洛尔（美多心安） 常用剂量50mg，2~3次/日。
（4）艾司洛尔可用于静脉滴注，迅速减慢心率。
在嗜铬细胞瘤患者的术前准备过程中，用α肾上腺能受体阻断剂后出现持续性心动过速（＞120次/分）或室上性快速心律失常时，才考虑加服β肾上腺能受体阻断剂。但绝不能在未使用α肾上腺能受体阻断剂的情况下单独或先用β肾上腺能受体阻断剂，否则可因此导致严重肺水肿、心力衰竭或诱发高血压危象的发生而加重病情。
3.钙离子通道阻断剂
钙离子通道阻断剂（CCB）可作为嗜铬细胞瘤患者术前联合治疗的一部分，适用于伴有冠心病或儿茶酚胺心肌病的嗜铬细胞瘤患者，或与α、β肾上腺能受体阻断剂合用进行长期治疗。临床常用硝苯地平，口服10~30mg/d。
4.血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）如卡托普利等，可通过抑制肾素一血管紧张素系统来降低血压，常用剂量为口服12.5~25.0mg，3次/日。
5.血管扩张剂
硝普钠是一种强有力的血管扩张剂，主要用于嗜铬细胞瘤高血压危象发作或手术中血压持续升高者。从小剂量开始，逐渐增加至50~200μg/min，严格监测血压，调整药物剂量，以防血压骤然下降。
6.儿茶酚胺合成抑制剂
α-甲基对位酪氨酸为酪氨酸羟化酶的竞争性抑制剂，阻断CA合成。口服初始剂量为250mg，6~8小时服一次，根据血压及血、尿CA水平调整剂量，可逐渐增加，总剂量为1.5~4.0g/d。副作用为嗜睡、抑郁、消化道症状、锥体外系症状如帕金森综合征等，减量或停药后，上述副作用可很快消失。
7.补充血容量
131I—MIBG不仅用于定位诊断，还通过其含有的放射性碘而达到破坏肿瘤细胞的目的，常用剂量100~250mCi（1Ci=3.7×1010Bq），主要用于治疗恶性及手术不能切除的嗜铬细胞瘤患者。
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