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【医疗】血液内科医疗诊疗规范——第十五章 淋巴瘤
作者:王泓 日期:2014-06-18
淋巴瘤系原发于淋巴结和（或）结外淋巴组织的恶性肿瘤。组织病理学可见分化、成熟程度不一的肿瘤性淋巴细胞大量增生，正常淋巴结结构被破坏。根据组织病理学分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。
第一节 霍奇金淋巴瘤
本病常发生于年轻人，早期多为局限性，如颈、锁骨上及纵隔等淋巴结肿大，继而扩散至邻近淋巴结。在肿瘤组织中常常见到R-S（Reed- Stemberg）细胞，并伴有数量不等的背景细胞，有淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞等。根据病理学特点分为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（ NLPHL）和经典型霍奇金淋巴瘤（CHL），后者又分为四个亚型，包括富于淋巴细胞型、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞削减型。
【诊断标准】
（一）临床表现
1．全身症状
常有发热，热型不定。时有乏力、盗汗、体重减轻，有时有皮肤表现如皮疹、瘙痒、红斑等，晚期有贫血、恶液质等。
2．局部表现
淋巴结肿大为本病主要表现，其好发部位是颈、锁骨上、腋下及纵隔等。肿大的浅表淋巴结一般无触痛，质坚韧如橡皮样，可产生相应的压迫症状。约1/5患者饮酒后有肿大淋巴结疼痛。晚期可累及邻近组织器官出现相应的症状。
（二）实验室检查及辅助检查
1．淋巴结活检、组织病理学检查
这是确诊本病所必要的方法。淋巴结穿刺涂片结合印片检查对诊断有参考价值。
2．血象及骨髓象
疾病早期血象无特异性改变，有时嗜酸性粒细胞增多。骨髓象检查常做骨髓细胞学检查和活检，一般呈反应性增生，晚期可查见R-S细胞。
3．影像学检查
有X线平片检查、B超、CT、MRI检查等了解病变范围，进行临床分期必需的检查，PET/CT是目前较先进的检查，已越来越多地用于淋巴瘤病灶的检查。
4．血液生化检查
常见血浆球蛋白增高，早期IgG、IgA升高，随疾病进展，血清碱性磷酸酶及乳酸脱氢酶（ LDH）增高，可有β2-微球蛋白（β2- MG）、C-反应蛋白（C - RP）升高，部分患者有单克隆免疫球蛋白升高。
（三）临床分期
诊断后应进一步确定病变范围，有利于制定治疗方案和判断预后。
Ⅰ期 病变仅限于一个淋巴结区。
Ⅱ期 病变侵及横膈同侧的2个以上的淋巴结区。
Ⅲ期 横膈两侧淋巴结区受侵。
Ⅳ期 一个或多个结外器官广泛或播散性侵犯。
以上各期又可以按患者有无全身症状［发热、盗汗、体重减轻（6个月内体重减轻10%以上）］分为A、B两组，无症状者为A，有症状者为B。
【治疗原则】
（一）化学治疗
化学治疗为Ⅲ、Ⅳ期患者主要的治疗手段，ABVD方案和Stanford V方案是目前首选的化疗方案。Ⅰ、Ⅱ期伴有不良预后患者，除化学治疗外，辅以受累部位放射治疗。高危患者可以选择BEACOPP和增强的BEACOPP方案等。
1．ABVD方案
阿霉素25 mg/m2，静脉注射，第1日及第15日；
博莱霉素10mg/m2，静脉注射，第1日及第15日；
长春花碱6mg/m2，静脉注射，第1日及第15日；
氮烯咪胺375mg/m2，静脉注射，第1日及第15日；
每4周重复1次。
2．Stanford V方案
阿霉素25 mg/m2，静脉注射，第1日及第15日；
长春花碱6 rrig/ rri2，静脉注射，第1日及第15日；
氮芥6mg/m2，静脉注射，第1日；
长春新碱1． 4mg/m2（最大2mg），静脉注射，第8日及第22日；
博莱霉素10mg/m2，静脉注射，第8日及第22日；
依托泊苷60mg/m2，静脉注射，第15日及第16日；
泼尼松40mg/m2，口服，隔日1次。
每4周重复1次。
3．BEACOPP和BEACOPP增强方案
博莱霉素10mg/m2，静脉注射，第8日；
依托泊苷100mg/m2（增强200mg/m2），静脉注射，第1～3日；
阿霉素25 mg/m2（增强35mg/m2），静脉注射，第1日；
环磷酰胺650mg/m2（增强1250mg/m2），静脉注射，第1日；
长春新碱1． 4mg/m2（最大2mg），静脉注射，第8日；
甲基苄肼100mg/m2，口服，第1～7日；
泼尼松40mg/m2，口服，第1～14日。
每3周重复1次。
（二）放射治疗
单纯放射治疗罕见用于CHL而更多用于NLPHL，推荐剂量30～36Gy。放射治疗常作为化学治疗的辅助治疗，依据联合的化疗方案不同进行照射剂量调整。
（三）造血干细胞移植
自体外周血造血干细胞移植实际上是超大剂量化学治疗和（或）放射治疗的支持手段，适用于复发、难治的患者。对于自体外周血造血干细胞移植难仍无法治愈，又有合适供者，可尝试异基因造血干细胞移植。
（四）支持治疗及并发症治疗
晚期患者或放化疗后出现严重血细胞减少者可给予悬浮红细胞和机采血小板输注及G - CSF等治疗；合并感染者给予抗生素治疗；合并免疫缺陷者给与丙种球蛋白、胸腺肽等治疗。
第二节 非霍奇金淋巴瘤
非霍奇金淋巴瘤发病率明显高于霍奇金淋巴瘤，可发生于淋巴结及结外组织。根据细胞来源分为B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和NK细胞淋巴瘤。在2008年WHO淋巴瘤分类中，非霍奇金淋巴瘤分为45个亚型。根据临床特点，分为惰性非霍奇金淋巴瘤和侵袭性非霍奇金淋巴瘤。
【诊断标准】
（一）临床表现
1．全身症状
可有发热、盗汗、体重减轻等。侵袭性淋巴瘤患者更常见。
2．淋巴结肿大
浅表淋巴结或深部淋巴结均可累及，多为无痛性进行性肿大。
3．肝、脾肿大
据临床统计，约30%～40%的非霍奇金淋巴瘤患者有肝、脾肿大。
4．其他相应表现
肿大淋巴结压迫局部器官的表现，如呼吸困难、肠梗阻等。
（二）实验室检查及辅助检查
L病理学检查
病理学检查是确诊非霍奇金淋巴瘤及其亚型的重要依据，包括组织学检查、免疫组织化学检查、瘤细胞染色体检查、相关融合基因检查等。
2．血象及骨髓象
可以行全血细胞计数、骨髓细胞学检查、流式细胞仪免疫分型等检查，在疾病初期可正常，但病变累及骨髓时可抑制造血功能，出现贫血、血小板减少、骨髓中出现淋巴瘤细胞等类似淋巴细胞白血病表现。
3．淋巴结或病灶活检
组织病理学检查是诊断非霍奇金淋巴瘤的主要依据，结合免疫组织化学检查能明确各种亚型。
4．影像学检查
包括X线拍片、B超、CT、MRI、PET/CT检查等，对明确病变累及范围、确定临床分期非常重要。
5．血液学检查
血清LDH、β2-MG有助于判断肿瘤负荷，另外还可出现肝肾功能异常、负氮平衡的表现。
（三）临床分期
采用霍奇金淋巴瘤的Ann Arbor分期方法。
【治疗原则】
（一）常见淋巴瘤的化疗
非霍奇金淋巴瘤治疗方案的选择主要依据病理亚型、分子生物学标志、年龄及疾病的危险分层，常见淋巴瘤的化疗简述如下。
1．弥漫大B细胞淋巴瘤（ DLBCL）
联合化疗是DLBCL主要治疗措施，美罗华联合CHOP方案是主要的治疗方式。对于预后较好的局部病变，通常为3～4个R - CHOP方案后加受累野放疗或RCHOP方案6疗程。对有大包块的高危患者，应采用R-CHOP×6疗程。对Ⅲ～Ⅳ期病变给予RCHOP方案6～8疗程。
①R - CHOP化疗方案：
环磷酰胺750mg/m2IV dl
阿霉素50 mg/m2IV dl
长春新碱1.4 mg/m2IV dl（最大量2mg）
泼尼松100mg PO qd d1～5
美罗华375 mg/m2IV dl
21天为1个周期
复发患者如仍可以耐受大强度化疗，应该行挽救化疗。常用方案包括ICE、DHAP、ESHAP。美罗华可以常规加入。如果患者对挽救性治疗有反应，可以进行干细胞支持下的大剂量化疗。
②复发／难治DLBCL挽救性化疗方案：
ICE -异环磷酰胺，卡铂，足叶乙苷
DHAP -地塞米松，大剂量阿糖胞苷，丙卡巴肼
ESHAP -足叶乙苷，甲强龙，阿糖胞苷，顺铂
R - EPOCH -足叶乙苷，阿霉素，长春新碱，泼尼松，环磷酰胺，美罗华
2．滤泡淋巴瘤（ FL）
大部分FL为临床晚期，可根据滤泡淋巴瘤积分系统（FLIPI）进行预后分层。进展期Ⅰ～Ⅱ级FL主要治疗指征是：①有症状的大淋巴结、包块或巨脾。②器官功能受损。③显著B症状。④血细胞减少。⑤持续进展。⑥患者意愿。
烷化剂单药（如环磷酰胺、苯丁酸氮芥）、嘌呤类似物福达拉滨或组合方案（ CHOP、CVP）均可使用。美罗华单药总反应率50%～70%，并可以作为初始及难治（复发）患者的维持治疗。美罗华也可与其他化疗方案CVP、CHOP或福达拉滨联合应用。老年患者或不能耐受上述治疗者可选放射免疫治疗。
复发的患者应再次取活检，除外组织学转化。如果初始治疗后缓解期长，可再次给予同一方案；如果初始治疗后缓解期仅有数月，应换用其他方案。年轻患者，身体一般状况可，可以考虑自体或异基因造血干细胞移植。
3．边缘区B细胞淋巴瘤（ MZL）
单纯HP清除可以使早期HP阳性胃MALT淋巴瘤患者达组织学缓解。HP阴性或Ⅱ期以上患者通常需要放射治疗或化疗。
眼附属器MALT淋巴瘤大部分为局部病变，可以放疗。其他治疗包括单药化疗、美罗华、抗衣原体治疗以及观察等待。不必进行CNS预防。
脾边缘区淋巴瘤预后好，出现临床症状以及（或）显著血细胞减少应开始治疗，通常行脾切除。如果不能耐受脾切除，或随后需要治疗，可以应用烷化剂、嘌呤类似物、美罗华。如果伴有HCV感染，应进行抗病毒治疗。
4．套细胞淋巴瘤
目前尚无标准治疗方案。偶有患者临床呈惰性表现，可以观察等待或单药治疗。初始治疗包括嘌呤类似物、烷化剂、单克隆抗体联合化疗（如R - FCM，R- CHOP）。如果患者一般状况好，可以使用R - hyper CVAD方案，或R- CHOP方案继以ASCT做为巩固治疗。复发或难治患者可以应用蛋白酶体抑制剂硼替佐米。
5．伯基特淋巴瘤（BL）
BL标准治疗为密集、高强度的联合化疗，应常规进行CNS疾病预防，脑脊液检查证实CNS受累患者应同时进行CNS治疗。在初始治疗开始前应预防肿瘤溶解综合征。常用化疗方案包括美罗华联合HyperCVAD、CODOXM/ⅣAC巩固。
6．外周T细胞淋巴瘤
没有标准一线治疗方案。ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤可以采用CHOP方案。其他外周T细胞淋巴瘤（包括外周T细胞淋巴瘤非特异型、血管免疫母细胞淋巴瘤、ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤）可以采用蒽环类药物为基础的化疗，如CHOEP、CHOP联合ICE或更强烈的方案hyper CVAD。除低危患者，可以采用自体造血干细胞移植作为巩固治疗。复发难治患者可以采用含吉西他滨的方案。
7．结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型
无不良预后因素Ⅰ期鼻NK/T细胞淋巴瘤可以单独局部放疗，部分缓解患者可以进行造血干细胞移植。Ⅰ期有不良预后因素及Ⅱ期以上病变采用放化疗联合治疗，造血干细胞移植可以作为巩固治疗或挽救治疗手段。鼻型NK/T细胞淋巴瘤以化疗为主，无标准一线化疗方案，可以采用含左旋门冬酰胺酶的方案。
（二）放射治疗
放射治疗选择原则与霍奇金淋巴瘤相似，但非霍奇金淋巴瘤多具有侵袭性，因此多作为Ⅰ期惰性非霍奇金淋巴瘤的主要治疗方案和Ⅱ期以上患者的局部辅助放射治疗。
（三）手术治疗
巨大淋巴结或胃肠道淋巴瘤出现梗阻、穿孔时可行手术切除。
（四）造血干细胞移植
多采用自体外周血造血干细胞移植，多用于伴有高危因素完全缓解患者的巩固治疗或复发难治患者的挽救治疗手段。年轻复发患者有合适供者可以尝试异基因造血干细胞移植。
（五）一般治疗及并发症治疗
化疗经常造成贫血，并可能加重原有合并症，如导致心肺功能不全，浓缩红细胞输注可有效减轻治疗所致贫血。严重血小板减少者可输注机采血小板；明显粒细胞减少或粒细胞缺乏者，可用G - CSF治疗；合并感染者，积极抗感染治疗。
【注意】
（1）霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤均因较长时间的化疗、放疗，患者免疫功能受抑制，易发生感染，尤其是既往感染过乙型肝炎的患者，在化疗联合CD20单克隆抗体治疗的过程中，可能会出现乙肝病毒激活，应进行病毒定量监测，并进行乙肝病毒预防性治疗。使用福达拉滨治疗中，应进行疱疹病毒及卡氏肺囊虫的预防治疗。
（2）本病确诊后，应有计划地长期治疗，一般连续6～8个周期，不可随意中断，尤其是Ⅲ、Ⅳ期患者，即便缓解后，还要进行缓解后的随访、复查或治疗。
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