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【医疗】血液内科医疗诊疗规范——第十六章 多发性骨髓瘤
作者:王泓 日期:2014-06-18
多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。
【诊断标准】
一、临床表现
（1） MM最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状（表1）。
（2）骨骼症状：骨痛，局部肿块，病理性骨折，可合并截瘫。
（3）免疫力下降：反复细菌性肺炎和（或）尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。
（4）贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和（或）血小板减少。
（5）高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。
（6）肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾衰竭的最常见原因。
（7）高黏滞综合征：可有头昏、眼花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M，成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。
（8）其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。
表16-1 多发性骨髓瘤相关器官或组织损伤表现
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血钙水平增高
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校正血清钙a高于正常上限值0.25mmol/L（1mg/dl）或2.8mmol/L（11.5mg/dl）
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肾功能损害
贫血
骨质破坏
其他
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血肌酐＞176.8μmol/L（2mg/dl）
正细胞正色素性贫血，Hb＜100g/L或低于正常值20g/L以上
溶骨性损害或严重的骨质疏松或病理性骨折
有症状的高黏滞综合征、淀粉样变、反复细菌感染（≥2次／年）
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a校正血清钙（mmol/L） =血清总钙（mmol/L） -0.025×血清白蛋白浓度（g/L） +1.0mmol/L或校正血清钙（mg/dl） =血清总钙（mg/dl） -血清白蛋白浓度（g/L） +4.0mg/dl
二、实验室检查
（1）血象、红细胞沉降率。
（2）血清钙、尿素氮、乳酸脱氢酶、C反应蛋白、肌酐、尿酸及白蛋白检查，血清β2-微球蛋白。
（3）尿常规。
（4）血清蛋白电泳、血清总蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清及尿免疫固定电泳、24小时尿液M蛋白定量。
（5）X线骨骼检查：多发性骨髓瘤常有境界清楚的穿凿样溶骨病变，多见于颅骨、骨盆、脊柱、肋骨及锁骨。普遍性骨质疏松也较常见，偶尔可有骨硬化性病变或硬化性病变与溶骨病变并存。必要时可采用核磁共振、CT或PET - CT检查。
（6）骨髓涂片检查：应重点注意浆细胞的数量、形态及分布。
（7）骨髓流式细胞免疫学检查：骨髓瘤细胞CD-19、CD+38、CD+138，出现轻链限制性表达，大多数CD+56。也可进行免疫组化检查。
（8）骨髓细胞遗传学检查：包括常规显带技术及荧光原位杂交技术检查是否存在细胞遗传学异常，不同的细胞遗传学异常预后意义不同。
三、诊断标准、分型及分期
（一）诊断
1．有症状骨髓瘤
①血／尿M蛋白（无血、尿M蛋白量的限制，大多数病例IgG＞35 g/L或IgA＞20 g/L或24小时尿轻链＞1g，但有些有症状MM患者低于此水平）。②骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤（单克隆浆细胞通常＞10%，但未设定最低阈值，因为约5%有症状MM患者骨髓浆细胞＜10%。但诊断不分泌型骨髓瘤时需要浆细胞≥10%，单克隆浆细胞需要行免疫组织化学染色或流式细胞技术证实K或λ轻链限制性表达）。③出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（CRAB：高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨损害） （有症状MM最重要的标准是确定终末器官的损害，包括：贫血、高钙血症、溶骨损害、肾功能不全、高黏滞综合征、淀粉样变性或者反复感染）。
2．无症状（冒烟型）骨髓瘤
①血清M蛋白达到骨髓瘤水平（≥30g/L）。②骨髓中单克隆浆细胞≥10%。③无骨髓瘤相关的器官和组织损害（ CRAB）或骨髓瘤相关症状。
（二）分型
依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下8型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为K、λ型。
（三）分期
Durie - Salmon分期体系和国际分期体系（ISS）见表16 -2和表16 -3。
表16 -2 Durie- Salmon分期体系
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分期
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Durie-Salmon分期标准
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Ⅰ
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Hb＞100g/L，血清钙≤3.0mmol/L（12mg/dl）；骨骼X线：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤；血清骨髓瘤蛋白产生率低：IgG＜50g/L，IgA＜30g/L，本周蛋白＜4g/24h，瘤细胞数＜0.6×1012／m2体表面积
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Ⅱ
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不符合Ⅰ和Ⅲ期的所有患者，瘤细胞数（0.6～1.2）×1012/m2体表面积
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Ⅲ
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Hb＜85g/L，血清钙＞3.0mmol/L（12mg/dl）；血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高：IgG，70g/L，IgA＞50g/L，本周氏蛋白＞12g/24h；骨骼检查中溶骨病损大于3处，瘤细胞数＞1.2×1012/m2体表面积
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亚型A
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肾功能正常：（血清肌酐水平＜176.8μmol/L（2mg/dl）
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亚型B
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肾功能异常：（血清肌酐水平≥176.8μmol/L（2mg/dl）
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表16 -3 国际分期体系（ISS）
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分期
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ISS分期标准
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中位生存期时间（月）
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Ⅰ期
Ⅱ期
Ⅲ期
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β2微球蛋白＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L
不符合Ⅰ期和Ⅲ期的所有患者
β2微球蛋白≥5.5mg/L
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62
44
29
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【治疗原则】
尽量保持下床活动，但动作要轻柔；液体摄入需充足，使每日尿量大于1500～2000ml；避免使用一切对肾功能有损害的药物；一旦发生感染应及时予以控制。
（1）无症状骨髓瘤或Durie - Salmon分期Ⅰ期患者不建议化疗（除非进行临床试验），至少每3个月复查相关指标，直至出现症状后再治疗。
（2）有症状的MM患者应积极治疗。
（3）适合自体干细胞移植者，尽量避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。
（4）所有适合临床试验者，可考虑进入临床试验。
（5）对于进入平台期或是自体造血干细胞移植后患者可进行维持治疗。
（6）在年龄、脏器功能允许的条件下，尚可考虑骨髓清除性异基因或自体造血干细胞移植。
（7）支持治疗
骨病的治疗：①使用口服或静脉双膦酸盐：包括氯屈膦酸、唑来膦酸或帕米膦酸二钠。应用于所有活动性MM的患者。静脉制剂使用时严格掌握输注速度。使用前后注意监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量。双膦酸盐使用中尽量避免口腔侵袭性操作。②有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗。③低剂量放疗（10～30Gy）可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫；在于细胞采集前，避免全身放疗。
高钙血症：①水化、利尿：如患者尿量正常，日补液2000～3000ml；保持尿量＞1500ml/d。②使用双膦酸盐；③糖皮质激素和（或）降钙素。
肾功能不全：①水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄。②有肾功能衰竭者，应积极透析。③避免使用非甾体消炎药（ NSAIDs）。④避免使用静脉造影剂。⑤并非是移植的禁忌证。⑥血浆置换疗效有限。⑦长期接受双膦酸盐治疗的患者需监控肾功能。
贫血：可考虑使用促红细胞生成素治疗。
高凝／血栓：在沙利度胺或雷利度胺为基础的方案可预防性抗凝治疗。
高黏滞综合征：血浆置换可作为症状性高黏血征患者的辅助治疗。
（8）常用方案：
①BD（硼替佐米+地塞米松）：
硼替佐米（ Bortezomib）1.3mg/m2静脉或皮下d1、4、8、11
地塞米松40mg，d1～4，8～11，15～19或d1，2，4，5，8，9，11，12（可根据基础疾病减少用量）
每3周1周期
②PAD（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）：
硼替佐米（ Bortezomib）1.3mg/m：静脉注射或皮下d1、4、8、11
阿霉素（Adr） 9mg/m2 d1～4（可将阿霉素换为表阿霉素或吡喃阿霉素，表阿霉素的剂量可增加至1.5倍）
地塞米松40mg d1～4，8～11，15～19（可根据基础疾病减少用量）
每3周1周期
③DVD（脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松）：
脂质体阿霉素30～40mg/m2静脉d1
长春新碱0.4mg/d持续静脉注射（或＞6小时）d1～4
地塞米松40mg d1～4，8～11，15～19（可根据基础疾病减少用量）
每4周1周期
④BDD:
将上述方案中的长春新碱换为硼替佐米1． 3mg/m：静脉注射或皮下注射d1、4、8、11
⑤BTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）
硼替佐米1.3 mg/m2静脉或皮下注射d1、4、8、11
沙利度胺100～200mg口服d1～21
地塞米松40mg d1～4，8～11，15～19（可根据基础疾病减少用量）
每3周1周期
⑥MPT（马法兰+泼尼松+沙利度胺）：
马法兰（Mel） 9mg/m2口服d1～4
泼尼松（Pred） 60mg/m2口服d1～4
沙利度胺100～200mg口服d1～28
每4周1周期
⑦MPV（马法兰+泼尼松+硼替佐米）：
马法兰9mg/m2口服d1～4
泼尼松60mg/m2口服d1～4
硼替佐米（ Velcade）1.3mg/m2静脉注射或皮下注射d1、4、8、11、22、25、29、32
每6周1周期
⑧TAD（沙利度胺+阿霉素+地塞米松）：
沙利度胺（Tha1） 100～200mg口服，d1～28
阿霉素9mg/m2持续静脉注射（或＞6小时）d1～4（可将阿霉素换为表阿霉素或吡喃阿霉素，表阿霉素的剂量可增加至1.5倍）
地塞米松40mg，d1～4，8～11，15～19（可根据基础疾病减少用量）
每4周1周期
⑨BCD（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）：
硼替佐米1.3 mg/m2静脉注射或皮下注射d1、4、8、11
环磷酰胺70m/m2，每日2次，口服或静脉注射d1～4
地塞米松40mg，d1～4，8～11，15～19（可根据基础疾病减少用量）
每3周1周期
⑩VAD +T（长春新碱十阿霉素+地塞米松±沙利度胺）：
沙利度胺100～200mg口服，d1～28
阿霉素9mg/m2持续静脉注射（或＞6小时）d1～4
地塞米松40mg，d1～4，8～11，15～19（可根据基础疾病减少用量）
长春新碱0.4mg/d持续静脉（或＞6小时）d1～4
每4周1周期
（11）TD（沙利度胺+地塞米松）：
沙利度胺200mg口服，d1～28
地塞米松40mg，d1～4，8～11，15～19（可根据基础疾病减少用量）
每4周1周期
*在上述方案中的硼替佐米应根据周围神经病变进行剂量调整。老年患者可减少用量或延长用药间隔。
*地塞米松可减少至120～160mg/疗程
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