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【医疗】内分泌科医疗诊疗规范——第七章 甲状腺功能减退症
作者:王泓 日期:2014-06-18
甲状腺功能减退症（简称甲减）是指不同原因引起的甲状腺激素（TH）合成、分泌或生物效应不足，导致机体的代谢和身体的各个系统功能减退，而引起的临床综合病征，也是较多见的内分泌疾病。甲减的发病率有地区差异，碘缺乏地区的发病率明显高于碘供给充分地区。各个年龄均可发病，以女性居多。随年龄增加，甲减患病率上升，新生儿甲减患病率1/4000；年龄大于65岁的人群中，显性甲减的患病率约为2%~5%。
【病因】
甲减的病因主要包括原发性、中枢性、一过性甲减及甲状腺激素抵抗综合征。其中95%以上的甲减为原发性甲减。
1.原发性（甲状腺性）甲减
由于甲状腺本身病变致甲状腺激素合成、储存和分泌障碍所致的甲减，称为原发性甲减，占甲减病因的95%以上。
甲状腺不肿大的原发性甲减，见于下述情况：
①甲状腺先天发育异常，多有家族倾向。
②特发性：原因不明，有称此症为慢性淋巴细胞性甲状腺炎的后期。
③放射性碘或甲状腺手术治疗以后。
④颈部放射线外照射治疗后。
甲状腺肿大的原发性甲减，见于下述情况：
①甲状腺激素合成障碍。
②母亲体内的碘化物或抗甲状腺制剂传递给胎儿致病的。
③碘缺乏：每日摄碘量＜25μg，及由天然的致甲状腺肿物质所致，如木薯。
④药物：硫脲类抗甲状腺药物、干扰素、碘化物、保泰松及锂盐等引起。
⑤慢性淋巴细胞性甲状腺炎或桥本甲状腺炎（HT）。
⑥甲状腺浸润：淀粉样变性、结节病、血色病、硬皮病、胱氨酸病等。
90%以上的原发性甲减是由自身免疫、甲状腺手术和甲亢放射性碘治疗所致。
2.中枢性甲减
由于下丘脑和垂体病变引起的促甲状腺激素释放激素（TRH）或促甲状腺激素（TSH）产生和分泌减少，导致甲状腺激素产生减少所致的甲减，称为中枢性甲减。其中由于下丘脑病变引起者称为三发性甲减，临床罕见，如鞍上肿瘤及先天性TRH缺乏等。由于垂体病变引起者称为继发性甲减，临床少见，如垂体肿瘤、Sheehan综合征、非肿瘤性选择性TSH缺乏、卒中、垂体手术或放射治疗后、浸润性疾病等。
中枢性甲减的常见原因是垂体外照射、垂体大腺瘤、颅咽管瘤及产后大出血。
3.一过性甲减
功能正常的甲状腺经甲状腺激素治疗后撤退、毒性腺瘤术后或Graves病甲状腺次全切除术后、亚急性或病毒感染后甲状腺炎、产后甲状腺炎、Graves病放射性碘治疗后可出现一过性甲减。
4.甲状腺激素抵抗综合征 临床少见，截止到1989年世界文献报导的病例达600余例。全身型甲状腺激素抵抗综合征和选择性外周组织对甲状腺激素抵抗综合征可表现为甲减。
【分类】
1.根据起病时的年龄可分为三类
（1）呆小病（又称克汀病） 功能减退始于胎儿期或出生不久的新生儿。
（2）幼年甲状腺功能减退症功能减退始于发育前儿童期，严重者称为幼年黏液性水肿。
（3）成年甲状腺功能减退症功能减退始于成人期，严重者称为黏液性水肿。
2.根据甲状腺功能减退的程度分类
（1）临床甲减 甲状腺激素水平低，TSH升高、正常或减低（后两种情况见于中枢性甲减）。
（2）亚临床甲减TSH水平升高，但甲状腺激素水平正常。
3.根据病变的原因分类
药物性甲减、手术后甲减、131I治疗后甲减、特发性甲减、垂体或下丘脑肿瘤手术后甲减等。
4.根据病变发生的部位分类
（1）原发性甲减。
（2）中枢性甲减。
（3）甲状腺激素抵抗综合征。
【发病机制】
1.呆小病
包括地方性及散发性两种。
（1）地方性呆小病多见于地方性甲状腺肿流行区，母体缺碘，供应胎儿的碘不足，导致甲状腺发育不全和激素合成不足，此型甲减对胎儿神经系统发育危害大。某些胎儿在碘缺乏或甲状腺激素不足的情况下有易发生呆小病的倾向，其发病机制也许与遗传有关。
（2）散发性呆小病病因不明，母亲既无缺碘又无甲状腺肿，推测其原因有以下几方面。
①患儿甲状腺本身生长发育的缺陷。
②母体妊娠期患自身免疫性甲状腺疾病，血清中存在抗甲状腺抗体，通过胎盘进入胎儿体内，导致胎儿甲状腺全部或部分破坏。
③母体妊娠期间服用抗甲状腺药物或其他致甲状腺肿物质，阻碍了胎儿甲状腺的发育和激素合成。
④甲状腺激素合成障碍，常有家族史，包括五种类型：甲状腺摄碘功能障碍、碘的有机化过程障碍、不能形成单碘或双碘酪氨酸或碘化酪氨酸偶联缺陷、碘化酪氨酸脱碘缺陷、甲状腺球蛋白异常。
2.幼年及成年甲状腺功能减退症
病因包括下述三类：甲状腺本身病变致甲状腺激素缺乏、促甲状腺激素缺乏和外周组织对甲状腺激素抵抗。
前两种病因见病因1和病因2所述。
在甲状腺激素抵抗综合征中，全身型甲状腺激素抵抗综合征和选择性外周组织对甲状腺激素抵抗综合征可表现为甲减。正常情况下，垂体产生的TSH刺激甲状腺产生甲状腺激素，主要为T4、T4转化为T3、T3和T4负反馈作用于垂体，从而保持平衡。甲状腺激素抵抗时由于垂体对甲状腺激素的敏感性降低，其负反馈受抑制，导致TSH升高，甲状腺激素分泌增加，作用于外周不敏感的组织出现甲减症状，而抵抗不明显的组织则出现甲亢表现。发病原因是由于甲状腺激素受体或受体后缺陷所致。
【诊断标准】
1.临床表现
（1）一般情况甲减可影响全身各系统，临床表现多种多样，缺乏特异性，主要以代谢低减和交感兴奋减低为主。病情轻的早期甲减患者可以完全没有症状。典型患者乏力、怕冷、皮温低、少汗、表情呆滞、反应迟钝、动作迟缓、声音嘶哑、面色苍白、颜面和（或）眼睑水肿、鼻翼宽大、唇厚舌大，皮肤角质层过度角化，皮肤组织黏多糖、透明质酸和硫酸软骨素明显增多，弹性纤维减少，引起水肿。皮肤由于高胡萝卜素血症而呈现浅黄色，但巩膜无黄染，毛发生长缓慢，汗腺功能减低甚至萎缩。外周血管收缩，表现皮肤苍白、发凉、干燥、粗厚、脱屑、缺乏弹性、毛囊角化、毛发稀疏脱落、眉毛外1/3脱落、指（趾）甲脆而增厚，手掌呈姜黄色，胫前黏液性水肿。
（2）心血管系统甲状腺激素低下时，心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性降低，心肌细胞代谢降低。体检发现患者心搏缓慢而弱、心音低钝、心脏扩大、心动过缓、血压升高、脉压差减低。心肌假性肥大，心电图示低电压，窦性心动过缓。严重患者有心包积液，甚至出现胸腔及腹腔积液。由于心包积液发生缓慢，一般不发生心包填塞症状。
老年患者易出现胆固醇升高，血压升高，冠心病发病率高，由于代谢缓慢，心绞痛不常见，而补充甲状腺激素后，容易诱发心绞痛。
（3）神经系统由于代谢低减和交感兴奋性减低，患者记忆力减退，尤其近事遗忘十分显著，注意力不能集中，理解和计算能力减低。还可表现困倦、表情淡漠、嗜睡、反应迟钝、听力减退。一些长期未治疗的甲减，可表现为垂体增大。
（4）胃肠道系统消化道平滑肌张力减弱，胃肠蠕动缓慢，排空时间延长，胃酸分泌减少。患者表现食欲减退，腹胀、恶心、胃酸分泌减少、肠蠕动减少、便秘等。
（5）肌肉关节 肌肉容积增加，收缩和松弛减慢，肌肉肥大触之较硬，压痛明显，血清CPK、LDH和AST升高，同工酶测定证实主要来自横纹肌。关节非炎性黏性渗出，表现为关节疼痛、僵硬、肿胀、积液和假性痛风，滑膜囊积液，跟腱反射松弛时间延长。
（6）生长发育 甲状腺激素对生长激素有允许作用，甲状腺激素缺乏会影响生长激素的促生长作用，儿童甲减往往表现生长迟缓，骨骺愈合慢，骨龄延迟。青少年甲减表现性发育延迟，少数表现真性性早熟，病因不明。
（7）其他女性表现为月经量多，经期延长，不易受孕，男性表现性欲减低。部分患者由于泌乳素增高，出现泌乳。性激素结合球蛋白缺乏使游离睾酮升高，出现多毛。中枢性甲减伴性腺功能减退和肾上腺皮质功能减退时会有相应体征。
对轻度和中度甲减患者，体格检查时不能发现特异的阳性体征，长期严重的甲减患者才有一些体征，以甲状腺肿最为常见。慢性淋巴细胞性甲状腺炎的甲状腺肿常常质地韧，萎缩性甲状腺炎的甲状腺不肿大。
2.一些特殊类型甲减的临床表现特点
（1）新生儿和儿童甲减新生儿甲减表现如下。
①神经系统发育障碍，患儿嗜睡，反应差、呆滞、不会认人、疼痛觉减少、少哭多睡，严重者可伴耳聋和便秘。
②生长发育缓慢，1~2岁后生长停滞，骨龄明显落后。
③特殊面容，头大、颈短、面色苍白、虚肿、眼距宽、唇厚舌大而伸出，头发稀少、黄而干，哭声嘶哑而低，表情淡漠呆板，腹大有脐疝，步态不稳。
④代谢低减，吃奶差或拒奶，腹胀、体温低、心率缓慢。
幼儿甲减表现生长发育迟缓、智力低下，2岁后发病者智商影响不如新生儿甲减的影响大。患儿少活动，出牙、学步和说话均比同龄儿童要晚。
儿童甲减的症状常常不特异，临床上多数以甲状腺肿大来就诊，对甲状腺肿的儿童患者应常规检查甲状腺激素水平。对身高矮小，骨龄落后于实际年龄2岁以上的儿童，需常规测定甲状腺激素水平。青少年甲减常伴性发育迟缓，少数表现真性性早熟。
儿童慢性淋巴细胞性甲状腺炎甲状腺质地多数较软，弥漫性肿大，甲状腺自身抗体滴度不如成人慢性淋巴细胞性甲状腺炎高，儿童甲状腺自身抗体阳性有助于慢性淋巴细胞性甲状腺炎的诊断。
（2）老年甲减老年甲减发病比较隐匿，症状常不典型，黏液性水肿和便秘常常是患者的主诉，另外老年甲减的精神症状较为常见。查体甲状腺通常不大，质地多数偏韧。
3.实验室及辅助检查
（1）血清甲状腺激素和TSH测定T4是甲状腺激素中最主要的激素，100%从甲状腺分泌，其水平真正代表了甲状腺的功能状态。血液中的T3的20%来自甲状腺，80%来自T4在外周的转化，T3对甲减诊断不是一个好的指标。甲状腺激素在血液中绝大多数与血浆中结合蛋白结合，后者包括甲状腺素结合球蛋白（TBG）、血浆白蛋白（ALB）和甲状腺素结合前白蛋白（TBPA），主要为TBG。虽然血循环中结合型的甲状腺激素占了绝大多数，但真正发挥生理作用的是游离的甲状腺激素。一些影响甲状腺素结合蛋白的因素会影响甲状腺激素的水平，但游离甲状腺激素水平正常，甲状腺功能是正常的。
TSH由垂体前叶的腺细胞分泌，受下丘脑TRH的刺激，也受血清FT3和FT4的反馈性抑制，它们之间是一个典型的负反馈调节系统。TSH和甲状腺激素有着非常好的负相关关系，只要FT4下降少许，但仍然在正常之范围内，TSH就会明显升高，它比FT4更能敏感反应甲状腺激素水平，所以TSH在甲减的诊断中成了不可缺少的成分。在判定TSH临床意义时，一定要了解所采用的TSH药盒的测定范围。第一代和第二代的TSH测定药盒不够敏感，不能区分甲亢患者和正常值时的TSH。目前多采用第三代、第四代的TSH测定药盒，能测定低至0.01~0.002mU/L的TSH值，因此能鉴别甲亢和正常的TSH值，能够诊断继发性甲减。
临床甲减TT4和FT4水平减低，血清促甲状腺激素（TSH）增高；亚临床甲减血清TSH增高，TT4和FT4水平正常；正常的TSH可以除外原发性甲减，但不能除外中枢性甲减，大约25%的中枢性甲减表现为TSH轻度增高（5~10mU/L），诊断中枢性甲减时，必须用第三代、第四代的TSH测定药盒。全身型甲状腺激素抵抗综合征和选择性外周组织对甲状腺激素抵抗综合征TT4和FT4水平增高，TSH正常或增高。
（2） TRH刺激试验和TSH刺激试验TRH可刺激垂体分泌TSH，静脉注射TRH后，血清TSH不增高者提示为垂体性甲减；延迟增高者为下丘脑性甲减；血清TSH在增高的基值上进一步增高，提示原发性甲减。
TSH刺激甲状腺腺体释放甲状腺激素，原发性甲减患者对TSH没有反应或反应差，继发性甲减可以反应正常或者反应延缓。
（3）甲状腺自身抗体测定抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）是甲状腺自身抗体。在慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者，TPO-Ab滴度很高。测定血清甲状腺自身抗体，有助于了解甲减病因，但并非诊断甲减的必要条件。
（4）其他血红蛋白多为轻、中度正细胞正色素性贫血；血清甘油三酯、总胆固醇、LDL-C增高，HDL-C改变不显著；血清CK、LDH增高，血尿酸增高。
心电图显示心动过缓，肢体导联低电压；X线检查可见心脏向两侧增大，可伴心包积液和胸腔积液；儿童骨骺不愈合或愈合慢，X线片显示骨龄延迟；部分原发性甲减患者蝶鞍增大，血清泌乳素水平增高；鞍区MRI检查有助于中枢性甲减的病因诊断。
4.诊断要点 甲减的诊断包括明确甲减、病变定位及查明病因三个步骤。甲状腺自身抗体测定、甲状腺疾病家族史、甲状腺手术、甲亢放射性碘治疗、垂体或颈部外照射治疗、垂体或下丘脑肿瘤手术、产后大出血病史、特殊用药及疾病史等有助于甲减的病因诊断。甲减病因诊断思路见图7-1。
【治疗原则】
1.原发性甲减和中枢性甲减
需要替代治疗，一般需要终身服药。左甲状腺素（L-T4）是最常用的替代药物。甲状腺片是动物甲状腺的干制剂，因其甲状腺激素含量不稳定和T3含量过高已很少使用。
治疗目标：临床甲减症状和体征消失，TSH、TT4、FT4在正常范围。近年来有学者提出应当将TSH上限控制在＜2.5mIU/L。中枢性甲减不能将TSH作为治疗目标，而应当把TT4、FT4达到正常范围中线以上水平作为治疗目标。
治疗剂量：治疗剂量取决于患者的病情、年龄、体重和个体差异。按照理想体重计算的剂量是1.6~1.8μg/（kg·d），一般成年女性患者L-T4替代剂量75~112μg/d，成年男性患者125~200μg/d。儿童需要较高的剂量，大约2.0μg/（kg·d）；老年患者
图7-1甲减病因诊断思路
需要较低的剂量，大约1.0μg/（kg·d）；妊娠时的替代剂量需要增加30%~50%；甲状腺癌术后的患者需要剂量大约2.2μg/（kg·d）。
服药方法：起始的剂量和达到完全替代剂量需要的时间要根据患者年龄、体重和心脏状态确定。小于50岁、既往无心脏病史患者可尽快达到完全替代剂量，50岁以上患者服用L-T。前要常规检查心脏状态。一般从25~50μg/d开始，每1~2周增加12.5~25μg，直到达到治疗目标。患缺血性心脏病者起始剂量宜小，调整剂量宜慢，防止诱发和加重心脏病。T4的半衰期是7天，可以每天早晨服药一次。
监测：治疗初期，每6周测定激素指标，然后根据检查结果调整L-T4剂量，直到达到治疗目标。在初始治疗6个月后，由于体内甲状腺激素水平的恢复增加了T4的代谢清除，需要重新评估T4的剂量。治疗达标后，每6~12个月复查一次激素指标。
2.亚临床甲减
亚临床甲减引起的血脂异常可促进动脉粥样硬化的发生、发展，部分亚临床甲减发展为临床甲减。对于TSH处于4~10mU/L，TPO-Ab阳性的患者，密切观察TSH的变化。下述情况给予治疗：①高胆固醇血症。②血清TSH＞10mU/L。
3.妊娠与甲减
妊娠前已经诊断的甲减，调整L-T4剂量，使TSH达妊娠早期正常值范围再考虑怀孕。妊娠期间诊断的甲减，立即L-T4治疗，每2~4周测定TSH、FT4、TT4，根据结果调整L-T4剂量，使血清TSH尽快达到妊娠期正常值范围，达标的时间越早越好。
4.筛查 妊娠期甲减的患病率2%左右，有甲状腺疾病个人史和家族史、甲状腺肿、甲状腺手术切除和甲亢放射性碘治疗史者，自身免疫性疾病个人史和家族史，或有甲减症状的育龄妇女建议孕前或怀孕后即刻化验甲状腺功能；甲减的妇女孕前L-T4治疗，也许是避免孕期出现甲减相关合并症最有效的干预措施。
甲减在老年女性中发病率高，且大多缺乏典型甲减临床表现，有学者建议50岁以上女性每5年化验血TSH水平。
另有学者建议合并下列情况之一的60岁以上人群需筛查本病：
①甲状腺手术史。
②甲亢放射性碘治疗史。
③甲状腺疾病既往史。
④自身免疫性疾病个人史和家族史。
新生儿甲减的发生率是1/4000，产后3~5天测定新生儿足跟血是可靠的筛查方法，筛查过早会出现假阳性，过晚则会延误启动治疗的时机。
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