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【医疗】内分泌科医疗诊疗规范——第十六章 原发性骨质疏松症
作者:王泓 日期:2014-06-18
骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性代谢性骨病（世界卫生组织，WHO）。2001年美国国立卫生研究院（NIH）补充为骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病。骨强度反映了骨矿密度和骨质量两方面。原发性骨质疏松症有绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）和老年性骨质疏松症（Ⅱ型），及特发性骨质疏松（包括青少年型）3类。绝经后骨质疏松症一般发生在妇女绝经后5~10年内，老年性骨质疏松症一般指老人70岁后发生的骨质疏松，而特发性骨质疏松主要发生在青少年，病因尚不明。继发性骨质疏松症是指由任何影响骨代谢的疾病或药物导致的骨质疏松。
【诊断标准】
1.临床表现
疼痛、脊柱变形和发生脆性骨折是骨质疏松症最典型的临床表现，但许多骨质疏松症患者早期常无明显的症状，往往在发生骨折后或经X线、骨密度检查时才发现已有骨质疏松。
（1）疼痛可有腰背疼痛或周身骨骼疼痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走有困难。
（2）脊柱变形骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背。椎体压缩性骨折会导致胸廓畸形，影响心肺功能。
（3）骨折从站高或日常活动而发生的骨折为脆性骨折。发生脆性骨折的常见部位为胸、腰椎、髋部、桡、尺骨远端和肱骨近端。其他部位亦可发生骨折。发生过一次脆性骨折后，再次发生骨折的风险明显增加。
2.骨密度检查
（1）骨密度测定骨密度约反映70%的骨强度。骨矿密度（BMD）测定是目前诊断骨质疏松，预测骨质疏松性骨折风险，监测自然病程以及评价药物干预疗效的最佳定量指标。骨密度测定方法主要有以下几种。
①双能X线吸收法（DXA）：该骨密度检查方法是目前国际学术界公认的用于骨质疏松症诊断的检测方法。临床推荐测量部位是腰椎1~4、总髋部和股骨颈。
②定量计算机断层照相术（QCT）和定量超声测定法（QUS）。
③X线片定量诊断骨质疏松的敏感性低，当骨量丢失30%以上才显现，无早期诊断价值。
（2）世界卫生组织推荐的诊断标准参照世界卫生组织推荐的诊断标准。基于DXA测定，骨密度值与同性别、同种族健康成人的骨峰值相比较（标准差用T-Score，T值表示）：
①降低于不足1个标准差属正常骨量。
②降低1~2.5个标准差之间为骨量低下。
③降低程度达到2.5个标准差为骨质疏松。
骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松。
3.实验室检查
对于已诊断和临床怀疑骨质疏松的患者考虑下列实验室检查。
（1）基本检查血、尿常规，肝、肾功能，血糖、钙、磷、碱性磷酸酶，血清蛋白电泳。原发性骨质疏松症患者的上述检查应该在正常范围，当有骨折时可有碱性磷酸酶的轻度升高。
（2）鉴别诊断检查甲状旁腺激素、性激素；尿钙、磷；甲状腺功能、皮质醇等。选做其中项目以排除影响骨代谢的疾病和继发性骨质疏松症。
（3）骨转换生化标志物骨形成指标：骨碱性磷酸酶（BALP）、骨钙素（OC）、1型前胶原C端肽（PICP）、1型前胶原N端肽（PINP）。骨吸收指标：空腹2小时的尿钙/肌酐比值、血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TPACP）、1型胶原C端肽（S-CTX）、尿吡啶啉（Pyr）和脱氧吡啶啉（d-Pyr），尿I型胶原C端肽（U-CTX）和N端肽（U-NTX）等。
绝经后女性及骨质疏松症患者的骨转换活跃，骨吸收和骨形成的指标均高于正常人群30%~50%以上，经合理的抗骨质疏松药物治疗，可使骨转换指标下降到绝经前正常范围。这类指标有助于骨转换的分型、骨丢失速率及骨折风险的评估，药物选择及疗效观察和鉴别诊断需要。
4.骨质疏松风险评估与骨质疏松性骨折风险预测
骨折高风险人群是骨质疏松防治的目标人群，进行有效的骨质疏松危险因素及风险评估可有效筛选出这些人群，尽早给予合适的防治措施。中国原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）推荐骨质疏松症风险评估的初筛工具有为：国际骨质疏松症基金会（IOF）骨质疏松症风险一分钟测试和亚洲人骨质疏松自我筛选工具（OSTA）。
（1）国际骨质疏松症基金会（IOF）骨质疏松症风险1分钟测试题
①您是否曾经因为轻微的碰撞或者跌倒就会伤到自己的骨骼？
②您的父母有没有过轻微碰撞或跌倒就发生髋部骨折的情况？
③您经常连续3个月以上服用“可的松、强的松”等激素类药品吗？
④您身高是否比年轻时降低了（超过3cm）?
⑤您经常大量饮酒吗？
⑥您每天吸烟超过20支吗？
⑦您经常腹泻吗（由于消化道疾病或者肠炎而引起）?
⑧女士：您是否在45岁之前就绝经了？
⑨女士：您是否曾经有过连续12个月以上没有月经（除了怀孕期间）?
⑩男士：您是否患有阳痿或者缺乏性欲这些症状？
只要其中有一题回答结果为“是”，即为阳性。需进一步做骨密度等检查。
（2）亚洲人骨质疏松自我筛选工具（OSTA） 此工具源于亚洲地区绝经后妇女的11项与骨密度相关的风险因素中年龄和体重最重要指标。OSTA指数=（体重-年龄）×0.2，风险级别：低风险（＞-1）；中风险（-1~-4）；高风险（＜-4）。或用图16-1数据直接查出。中风险需进一步骨密度检查，高风险需药物干预。
年龄、体重与风险级别
体重（kg）
图16-1 亚洲人骨质疏松自我筛选工具
（3）骨质疏松性骨折的风险预测 WHO推荐应用骨折风险预测简易工具（FRAX@），可在如下网址计算，www. shef.ac.uk/FRAX/，可选择中国语言。用于没有发生过骨折又有低骨量的人群，也可用于没有骨密度数据者，计算受试者未来10年发生髋部骨折及任何重要骨质疏松性骨折的发生风险。
应用FRAX○R计算，髋部骨折概率≥3%或任何重要的骨质疏松性骨折发生概率≥20%被列为骨质疏松性骨折高危患者，建议抗骨质疏松药物治疗。
5.骨质疏松的诊断与鉴别诊断
（1）骨质疏松的诊断临床上用于诊断骨质疏松症的通用指标是：发生了脆性骨折及（或）骨密度低下。
①脆性骨折：有过脆性骨折临床上即可诊断骨质疏松症。
②骨密度测定：骨密度（DXA）降低程度等于和大于2.5个标准差即诊断为骨质疏松症。
③排除其他影响骨代谢疾病。
（2）鉴别诊断骨质疏松可由多种病因所致。在诊断原发性骨质疏松症之前，要排除其他影响骨代谢的疾病，以免发生漏诊或误诊。如影响骨代谢的内分泌疾病（性腺、肾上腺、甲状腺和甲状旁腺疾病）、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、影响钙和维生素D吸收的消化道和肾脏疾病及长期服用糖皮质激素或影响骨代谢药物。
【治疗原则】
骨质疏松症的预防和治疗包括基础措施、药物干预及康复治疗。
1.基础措施
（1）调整生活方式食用富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食。注意适当户外活动，有助于骨健康的体育锻炼和康复治疗。避免嗜烟、酗酒和慎用影响骨代谢的药物等。采取防止跌倒的各种措施，注意是否有增加跌倒危险的疾病和药物，加强自身和环境的保护措施（包括各种关节保护器）等。
（2）骨健康基本补充剂
①钙剂：我国营养学会制定成人每日钙摄入推荐量800mg（元素钙量），绝经后妇女和老年人为1000mg。饮食中不足部分可选用钙剂补充，我国人均每日饮食钙约400mg，故平均每日应补充的元素钙量为500~600mg。
钙摄入可减缓骨的丢失，改善骨矿化。用于治疗骨质疏松症时，应与其他药物联合使用。目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其他抗骨质疏松药物治疗。
②维生素D：有利于钙在胃肠道的吸收。成年人推荐剂量为2001U（5yg/d），老年人为400~8001U（10~20μg）/d。用于治疗骨质疏松症时剂量可为800~1200IU/d。
临床应用注意个体差异和安全性，定期监测血钙和尿钙，酌情调整剂量。有条件的医院可测血清250HD，了解患者维生素D的营养状态，IOF建议老年人血清250HD≥30ng/ml （75nmol/L），以增加老年人肌力和平衡力，降低跌倒危险。
2.骨质疏松药物治疗
各种骨质疏松症的治疗方案均须以钙和维生素D的充足摄入作为基础措施。
（1）抗骨质疏松药物治疗的适应证
①确诊骨质疏松症患者（T值≤-2.5），无论是否有过骨折。
②骨量低下者（-2.5 ＜T值≤-1.0）并存在一项以上骨质疏松危险因素，无论是否有过骨折。
③无骨密度测定条件时，具备以下情况之一者也须考虑药物治疗：已发生过脆性骨折或OSTA筛查为“高风险”（OSTA指数＜-4）或用FRAX@工具计算出髋部骨折概率≥3%或任何重要的骨质疏松性骨折发生概率≥20%。
临床上抗骨质疏松药物的疗效判断应当包括是否能提高骨量和改善骨转换指标。最终降低骨折风险，并且应注意药物的安全性评估。
（2）骨吸收抑制剂
1）双膦酸盐类 双膦酸盐是一类焦膦酸盐的类似物，与骨骼羟磷灰石有高亲和力，特异性结合到骨转换活跃的骨表面，有效抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨吸收。常用的双膦酸盐有：
①阿仑膦酸钠片剂70mg，每周1次，或10mg，每日1次。
②利噻膦酸钠片剂35mg，每周1次，或5mg，每日1次。
两者均需空腹服药，用200ml白开水送服，30分钟内不进食和饮料，不平卧。注意有胃及十二指肠活动溃疡、反流性食管炎者慎用。
③伊班膦酸钠2mg加入250ml生理盐水静脉滴注2小时以上，每3个月1次。
④唑来膦酸5mg加入250ml生理盐水静脉滴注15分钟以上，每年1次。
两者需注意肾脏肌酐清除率＜35ml/min者不用。后者为含氮双膦酸盐在静脉注射后3天内可有发热和流感样症状，可酌用解热镇痛药。双膦酸盐引发下颌骨坏死罕见，有严重口腔疾患拟进行拔牙手术时，应停双膦酸盐药物半年或待骨吸收标志达到正常水平。
2）降钙素类降钙素是钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性和减少破骨细胞的数量。可阻止骨量丢失增加骨量。降钙素还有中枢性镇痛作用，明显缓解骨质疏松症、骨质疏松性骨折和骨肿瘤骨痛。目前临床有鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素类似物。
①鲑鱼降钙素每日50IU/次，皮下或肌内注射，每周2~7次。或鲑鱼降钙素鼻喷剂200IU/d，鼻喷。
②鳗鱼降钙素则用20U/周，肌内注射。
用降钙素注射制剂少数患者可有面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象。
3）选择性雌激素受体调节剂（SERMs） 该类药不是激素，它选择性地作用于雌激素的靶器官，与雌激素受体结合，SERMs在骨骼与雌激素受体结合，表现出雌激素的作用，抑制骨吸收，降低骨转换至妇女绝经前水平。在乳房和子宫则有雌激素的拮抗作用，不刺激子宫和乳腺，能降低雌激素受体阳性的浸润性乳癌的发生率。
目前SERM用于骨质疏松症治疗的主要有雷洛昔芬，60mg每日1次口服。该类药用于已绝经后的骨质疏松症患者的治疗和预防。潮热症状明显的绝经后妇女不宜用，国外报道该药有增加深静脉血栓的风险，有静脉血栓病史及有血栓倾向和长期卧床或久坐期间（如长途旅行）禁用。
4）雌激素类雌激素类药物能抑制骨转换，阻止骨丢失。临床研究已证明雌激素或雌孕激素补充疗法（ERT或HRT）能降低骨质疏松性椎体、非椎体骨折的发生风险，是防治绝经后骨质疏松的有效措施。
①适应证：60岁以前，有绝经期症状（潮热、出汗等）及有泌尿生殖道萎缩症状的妇女。禁忌证：雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌）、血栓性疾病、不明原因阴道出血及活动性肝病和结缔组织病为绝对禁忌证。子宫肌瘤、子宫内膜异位症，有乳腺癌家族史，胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。
②常用药物有结合雌激素、雌二醇、替勃龙等，可口服、经皮和阴道用药，治疗的方案、剂量、制剂选择及治疗期限等应根据患者情况个体化选择。但应每年检测乳腺和子宫，评估治疗的获益与风险。
（3）促进骨形成药物 甲状旁腺激素（PTH）：小剂量rhPTH（1-34）有促进骨形成的作用，能有效地治疗绝经后严重骨质疏松，增加骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生的危险，因此适用于治疗男性和女性严重骨质疏松症。
一般剂量是20μg/d，皮下注射。治疗时间不宜超过2年。部分患者可有头晕或下肢抽搐副反应。动物研究可能增加成骨肉瘤的风险。合并Paget病、骨骼疾病放疗史、肿瘤骨转移及合并高钙血症者禁用。
（4）其他药物
①锶盐：锶是与钙镁同族的人体必需的微量元素，人工合成的锶盐雷奈酸锶是新一代抗骨质疏松药物，具有刺激骨形成、抑制骨重吸收的双重作用，能提高骨密度，降低骨折风险。用于治疗绝经后骨质疏松症，以降低发生椎骨和髋骨骨折的危险。
雷奈酸锶：口服2g/d，睡前餐后2小时后服，不与钙和食物同服。肌酐清除率＜30ml/min者不推荐用。常见的不良反应可有恶心、腹泻、头痛、皮炎和湿疹。有静脉血栓风险者慎用。
②活性维生素D及其类似物。
骨化三醇（1，25-双羟维生素D）剂量为0.25~0.5μg/d。
α-骨化醇为0.25~1.0μg/d。
老年人更适宜选用活性维生素D，前者不受肝、肾功能的影响，后者在肝功能正常时才有效。长期使用应注意监测血钙和尿钙水平。
③植物雌激素 尚无有力的临床证据表明目前的植物雌激素制剂对治疗骨质疏松有效。
④中药 临床证据有待积累。
（5）注意事项抗骨质疏松症的药物种类比较多，如何合理的选择，除掌握适应证外，要根据患者的具体情况制定个体化治疗方案，并注意下述事项。
①抑制骨吸收的四类药物都适用于绝经后骨质疏松症患者，雷洛昔芬不用于尚未绝经的妇女，也不能用于男性患者。
②卧床制动或久坐旅行期间停用雌激素、雷洛昔芬和锶盐，避免深静脉血栓形成。
③骨形成促进剂rhPTH（1-34）和骨吸收抑制剂不建议合用，临床研究没有看到有叠加效果，两者序贯治疗方案不被排斥。
④同类药物不主张合用，骨吸收抑制剂间除雌激素外不建议合用，过度的抑制骨吸收不利于骨骼的正常更新。
⑤美国FDA也批准阿仑膦酸钠和雷洛昔芬为骨质疏松症预防用药，对于骨量减低未达骨质疏松症的患者依据风险评估可选择应用。
⑥钙剂和维生素D不论是基础治疗或抗骨质疏松治疗都是必不可少的，需补足食物摄人不够的部分。但钙剂和维生素D的补充不能替代抗骨质疏松治疗用药。
3.疗效监测
疗效监测包括：
（1）每6~12个月观察BMD（脊柱、髋部）的变化，用于判断抗骨质疏松药物疗效和依从性。外周部位BMD观察不能代表中轴骨骼变化。
（2）骨转换生化标志物在抗骨质疏松药物1~6个月可以有明显变化可以监测骨转换的变化、药物疗效和依从性。
（3）骨质疏松症防治的最终目的是预防骨折，只能作为中长期的观察指标。
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